La enfermedad de Alzheimer representa la principal causa de demencia a nivel mundial y se caracteriza por un proceso neurodegenerativo progresivo. En su desarrollo se producen depósitos anómalos de proteína beta-amiloide en el cerebro. Nuevas terapias basadas en anticuerpos monoclonales contra la beta-amiloide buscan modificar el avance de la enfermedad, ya que su acción permite reducir la acumulación de amiloide y podría retrasar el deterioro cognitivo y funcional asociado al Alzheimer.
Sin embargo, la eficacia de estos nuevos medicamentos ha sido puesta bajo la lupa tras la publicación de una revisión sistemática que analiza los resultados de 17 ensayos clínicos con más de 20.000 participantes.
El informe, elaborado por la Colaboración Cochrane concluye que estos tratamientos, entre ellos el lecanemab y el donanemab, no logran beneficios clínicamente significativos en la ralentización del deterioro cognitivo ni en la progresión de la demencia tras 18 meses de uso.
Los autores analizaron beneficios y perjuicios clínicos de los anticuerpos monoclonales aducanumab, bapineuzumab, crenezumab, donanemab, gantenerumab, lecanemab, ponezumab, remternetug y solanezumab en personas con deterioro cognitivo leve o demencia leve debida a la enfermedad de Alzheimer.
Además, la revisión señala un aumento notable de efectos adversos como la inflamación y las hemorragias cerebrales, lo que reabre el debate sobre la seguridad y conveniencia de estos medicamentos que, pese a su aprobación en Europa y Estados Unidos, siguen generando controversia.
A lo largo de la última década, el desarrollo de anticuerpos monoclonales que buscan eliminar la proteína beta amiloide acumulada en el cerebro se posicionó como la principal estrategia terapéutica para intervenir en las etapas iniciales del Alzheimer.
Sin embargo, el análisis encabezado por Francesco Nonino, neurólogo y epidemiólogo en el Instituto de Ciencias Neurológicas de Bologna, sostuvo en rueda de prensa que “lamentablemente, la evidencia sugiere que estos fármacos no tienen un efecto significativo en los pacientes”. Nonino remarcó que existe un conjunto convincente de evidencia que concluye que no hay un efecto clínicamente significativo.
Las repercusiones de la revisión
El profesor Ian Maidment, catedrático de Farmacia Clínica de la Universidad de Aston, dijo en Science Media Centre que “si bien existe una clara necesidad de un tratamiento eficaz para la enfermedad de Alzheimer, los fármacos anti-amiloides podrían no ser la solución.”
Según declaraciones a Science Media Centre España (SMC) del neurólogo Jordi Pérez-Tur, del Consejo Superior de Investigaciones Científicas y el Centro de Investigación Biomédica en Enfermedades Neurodegenerativas, la mejora observada es en extremo modesta: “Los resultados aprecian una mejoría de menos de un punto, cuando se considera necesario un cambio de al menos dos puntos” en las pruebas cognitivas. Esta diferencia sería clínicamente irrelevante, por lo que Pérez-Tur cuestiona el fundamento del tratamiento: eliminar los depósitos no parece traducirse en una evolución positiva para el paciente.
Según Tara Spires-Jones, directora del Centro para el Descubrimiento de las Ciencias del Cerebro de la Universidad de Edimburgo, la revisión Cochrane combinó análisis de cinco fármacos fallidos y dos que sí lograron ralentizar la progresión de la enfermedad. De acuerdo a la experta, “la conclusión de los autores de que los anticuerpos anti-amiloides no proporcionan beneficios clínicamente significativos se debilita al incluir 5 fármacos que no superaron sus ensayos clínicos y no están disponibles”, expresó en SMC.
Los datos de otras evaluaciones regulatorias —entre ellas, las de la FDA en Estados Unidos o la Comisión Europea— respaldan el uso de algunos de estos tratamientos en fases tempranas, en el caso de los fármacos donanemab y lecanemab, señaló Spires-Jones.
Sin embargo, concluyó: “Estos fármacos no son perfectos, conllevan riesgos de efectos secundarios graves y solo ralentizan modestamente la progresión”.
Sin embargo, Susan Kohlhaas, directora ejecutiva de investigación de Alzheimer’s Research UK, señaló en un comunicado que los fármacos incluidos en la revisión no actúan todos sobre el mismo tipo de amiloide ni tienen el mismo impacto biológico en el cerebro.
“Este estudio intenta generalizar y meter a toda una clase de fármacos en el mismo saco, a pesar de que sabemos que los diferentes tratamientos anti-amiloides pueden actuar de maneras distintas”, afirmó en una nota en New York Times.
Y completó: “La relevancia clínica de los medicamentos puede ser subjetiva, y las medidas de los ensayos actuales no siempre reflejan lo que más importa a las personas con demencia”.
Otro autor de la revisión, Edo Richard, profesor de neurología en la Universidad de Radboud en los Países Bajos, afirmó que el “beneficio” debería traducirse en algo que los pacientes o cuidadores “puedan notar”, Y en cuanto a incluir tanto fármacos fallidos como aprobados que abordaban el amiloide de forma diferente, señaló que “todos estos fármacos actúan sobre la misma proteína”.
Por su parte, el profesor Robert Howard, catedrático de psiquiatría geriátrica de la UCL, dijo en SMC: “Lamentablemente, los datos emergentes de los ensayos de tratamiento prolongado con donanemab y lecanemab, que han permitido comparar a los pacientes que comenzaron el tratamiento 18 meses antes con aquellos que lo iniciaron con placebo, sugieren que, tras tres años, no existe diferencia entre los participantes que comenzaron el tratamiento de forma temprana y los que lo iniciaron tardíamente”.
Finalmente, concluyó: “Esto sugiere que los fármacos no modifican el curso de la enfermedad y parecen actuar con mucha más probabilidad como un tratamiento para mejorar los síntomas, de forma muy similar a como se observó con los tratamientos sintomáticos anteriores que hemos tenido durante casi 30 años”.
Los riesgos y el impacto económico de los nuevos tratamientos
La seguridad de esta nueva generación de medicamentos es una preocupación creciente. Pérez-Tur llamó la atención sobre la aparición de anomalías de imagen y otras lesiones cerebrales vinculadas al tratamiento.
El factor económico añade otra dimensión: “El coste anual de estos tratamientos está en torno a los 25.000 €. Si no hay evidencias de que tenga un efecto clínico significativo, ¿tiene sentido seguir utilizándolos?”, planteó el experto en SMC.
Y completó: “Durante los procesos de aprobación de estos tratamientos, la presión de empresas y pacientes jugó un papel importante en su llegada al mercado, pero no fueron pocas las voces de expertos recomendando su no aprobación. Con la evidencia que se va acumulando con su uso, queda bastante claro que los beneficios son extraordinariamente escasos. Y no sabemos aún si sostenidos en el tiempo. El único punto que queda por despejar es qué sucede si se estratifican los pacientes por la presencia de determinados factores genéticos de riesgo”.
La revisión publicada expone que el horizonte de la investigación está lejos de cerrarse. Nonino subraya que dieciocho meses es un plazo corto para una enfermedad de evolución lenta y que los eventos adversos observados podrían tener consecuencias aún desconocidas sobre la cognición y la gravedad del cuadro clínico.
Finalmete, Kohlhaas señaló: “Los tratamientos anti-amiloides no serán la solución definitiva para curar el Alzheimer, y la investigación ya se está orientando hacia una gama más amplia de objetivos biológicos. Pero no es correcto descartar su impacto como ‘trivial’, especialmente cuando el análisis tiene claras limitaciones que restringen lo que puede revelarnos”.
El debate científico sobre la validez de la hipótesis de la beta amiloide y la pertinencia de invertir recursos en estos tratamientos continuará abierto. Por el momento, la revisión de la Cochrane marca un punto de inflexión en la evaluación de los medicamentos que más expectativas han generado por el Alzheimer en todo el mundo.
